Rescale プラットフォームでのフリー エネルギーの計算
ライフ サイエンス業界内で、新薬を開発するための最も重要なシミュレーション手法の XNUMX つは、自由エネルギー摂動 (FEP) です。これは、自由エネルギー計算のクラスの特別な手法です。 簡単に言うと、自由エネルギー計算の目的は、ラムダで示されるいくつかの中間的な非物理化学状態を経て、状態 A を状態 B に錬金術的に変換することによって、XNUMX つの異なる化学状態 A と B の間の自由エネルギーの差を計算することです。 自由エネルギーの計算には、低速成長、熱力学積分 (TI)、自由エネルギー摂動 (FEP) など、いくつかの方法が利用できます。 FEP が自由エネルギーを計算するための一般的な方法となった理由は、FEP が固有のスケーリング特性を備えているため、高性能環境での実行に特に適しているためです。 をカバーする優れたオンライン リソースがあります。 自由エネルギー計算理論したがって、ラムダ ウィンドウが互いに独立しているという事実により、複数のシミュレーションを並行して実行できるということ以外は、ここではこれ以上詳しくは説明しません。 実際には、これは、Rescale プラットフォームを使用して計算クラスターを作成し、自由エネルギーの計算作業を、それぞれに指定されたラムダ値を持つ M 個の独立したシミュレーションに分割できることを意味します。 サンプリング効率を高めるために、と呼ばれる方法を使用してこれらの独立したシミュレーションを結合することもできます。 ハミルトニアン レプリカ交換 使用することを選択したソフトウェア パッケージがこの方法をサポートしている場合。
Rescale でこれらのシミュレーションを実行するのがいかに簡単かを示すために、Alchemistry.org から例を取り上げます。 GROMACS を使用して計算されたエタノールの絶対溶媒和自由エネルギー。 この例では、モデルはすでに構築され、平衡化されているため、モデル構築に関してこれ以上何もする必要はありません。 トポロジ ファイル Ethanol.top には分子の定義が含まれ、座標ファイル Ethanol.gro には系に含まれる原子の平衡化された 3 次元座標が含まれます。 これらのファイルは両方とも、これ以上変更せずにそのまま使用します。 さらに、実行入力構成ファイル Ethanol.mdp には、FEP を使用して自由エネルギーを計算するために必要な設定のセクションが含まれています。
; 自由エネルギー パラメーター free-energy = yes ; どの中間状態をシミュレートしているのでしょうか? init-lambda-state = X ; 中間状態でのラムダの値は何ですか? coul-lambdas = 0.0 0.2 0.5 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 vdw-lambdas = 0.0 0.0 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 ; これにより、隣接する州だけでなく、すべての州間のハミルトニアンの差が確実に出力されます。 エタノール分子単独で自由エネルギーを行っています couple-moltype = Ethanol
このファイルで指定された設定によると、次のコマンドを使用して XNUMX つの中間状態が定義されていることがわかります。 「コールラムダ」 や 「vdw-ラムダ」 キーワード。 特定のラムバ中間状態は (クールラムダi, vdw_lambdasi）ペア。 したがって、これらの各配列の長さは同じである必要があります。同じでない場合、エラーが発生します。 上で定義した中間状態ごとに XNUMX つずつ、合計 XNUMX つの個別のシミュレーションを実行します。 特定のシミュレーションの特定のラムダ値は、 'init-lambda-state' キーワードであり、0 から 8 までの整数です。必要な作業は、各ラムダ値の入力構成ファイルを生成する簡単なスクリプトを作成することだけです。 これは、新しいジョブを設定するときに Rescale 内で直接行うことができます。これについては、以下でさらに説明します。
構成ファイルに指定されている他のキーワードについては、いくつかのコメントが役立つ場合があります。 まず、 「フリーエネルギー = はい」 キーワードは、自由エネルギー計算を行っていることをシミュレーション エンジンに伝えます。 「カップルモルタイプ = エタノール」 キーワードは、エタノール分子が変換される唯一のオブジェクトであることを指定します。 この場合、トポロジ ファイルでのエタノール分子の定義方法により、分子全体が完全に相互作用する分子から、システムの他の部分と相互作用しないゴースト粒子に変換されます。 第二に、 'calc-lambda-neighbors = -1' キーワードは、GROMACS に、基準中間状態と他のすべての中間状態の間のエネルギー差を計算するように指示します。 を実行するには、このキーワードをこのように設定する必要があります。 複数状態の Bennett Acceptance Ratio 分析手法.
このような背景を踏まえて、Rescale でこの計算例を設定して実行してみましょう。 まず、XNUMX つの入力ファイルをアップロードします。 わかりやすくするために、XNUMX つのファイルすべてをまとめて最上位ディレクトリに tar 圧縮しました。
次に、「ソフトウェア設定」をクリックし、「Gromacs」を選択します。 バージョン 5.0 (MPICH、単精度、AVX2) を選択し、以下のスクリーンショットに示すようにコマンド スクリプトを記述して計算を実行します。 このスクリプトは、0 から 8 までのラムダ値をループし、ラムダ値ごとに新しい実行入力構成ファイルを生成します。 の sed コマンドは、Ethanol.mdp テンプレート ファイル内の「X」を対応するラムダ値に置き換え、ファイル名に含まれるラムダ値を含む新しい入力ファイルを保存します (例: Ethanol.4.mdp)。 次に、呼び出して通常の GROMACS ワークフローを続行します。 グロムップ_mpi 入力構造ファイル Ethanol.4.tpr を生成します。 最後に、ハミルトン レプリカ交換シミュレーションを実行するコマンドを実行します。
mpirun -np 9 mdrun_mpi -multi 9 -ntomp 2 -replex 1000 -nex 100000 -defnm エタノール。 -dhdl エタノール.dhdl。
ここでは、次のようにして、異なるラムダ値でのシミュレーションごとに 9 つずつ、XNUMX つの MPI プロセスを実行することを指定します。 ムピルン が待 -np9 オプション。 その後のオプション mdrun_mpi XNUMX つの軌道でハミルトン レプリカ交換を実行するように GROMACS シミュレーション エンジンを構成します (-マルチ9) 1000 タイム ステップごとの交換頻度 (-レプレックス1000）。 ザ -ntomp 2 このオプションは、GROMACS に 2 つの openmp スレッドを各 mpi プロセスに接続するように指示するため、この計算では合計 18 スレッドを実行することになります。 これは、ノードあたり 18 コアを提供する Onyx コア タイプによく対応します。 このセットアップでは、コンピューティング ハードウェアを最適に使用するために、XNUMX つの openmp スレッドを各物理コアにマッピングします。 XNUMX つの注意事項 -ntomp オプション mdrun_mpi必要な openmp スレッドの数を GROMACS に明示的に指示しない場合、GROMACS はプロセッサを調査して、利用可能なスレッドの数を調べます。 プロセッサーでハイパースレッディングが有効になっている場合、物理コアごとに XNUMX つの仮想スレッドが存在し、GROMACS はその後、物理コアごとに XNUMX つの openmp スレッドを割り当てます。 GROMACS はすでに物理コアごとに XNUMX つのスレッドで実行するように高度に最適化されているため、これによりパフォーマンスが大幅に低下します。 したがって、 -ntomp 2、このジョブに対して合計 18 個の openmp スレッドを実行することを GROMACS に明示的に伝えます (9 つの MPI プロセスに分割されます)。
これにより次のステップに進み、[ハードウェア設定] をクリックして Onyx コア タイプを選択し、18 コアを選択します。 これで、シミュレーションを実行する準備が整いました。 コアの数を選択したら、[送信] をクリックしてジョブを実行します。 この投稿では、実際に自由エネルギーを計算するための解析方法については詳しく説明しません。このトピックは将来の投稿のために取っておきます。 最終的な分析を行うために必要なファイルは .dhdl.xvg 出力ファイルに含まれていると言えば十分です。 
このエタノール溶媒和自由エネルギーの例の作成者は、シミュレーション時間を 6 ns で実行することを推奨していますが、最終的なパフォーマンスが 3 ns/日になるまでに 21 時間 42 分かかりました。 これで、Rescale プラットフォームで GROMACS を使用して自由エネルギー摂動計算をセットアップして実行する例が完了しました。 製薬業界の研究者には、Rescale で自由エネルギー計算を実行することをお勧めします。 Rescale について詳しく知っていただけるよう喜んでお手伝いさせていただきます。また、偉大な科学に貢献し、創薬やその他の分野における自由エネルギー計算の使用と影響を促進できることを楽しみにしています。
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